Han pasado dos años desde que el tranquilo Peter Parker dejo a su amor de toda la vida, Mary Jane Watson y decidio seguir el camino de la responsabilidad como Spider-Man.

Peter debe afrontar nuevos desafios mientras lucha contra "el don y la maldición" de sus poderes equilibrando sus identidades duales como el escurridizo super-héroe Spider-Man y la vida como estudiante universitario. Las relaciones con las personas que más aprecia estan ahora en peligro de ser descubiertas con la aparicion del poderoso villano de multiples tentaculos Doctor Octopus.

Su atraccion de siempre por Mary Jane se hace incluso mas fuerte mientras lucha contra el impulso de abandonar su vida secreta y declarar su amor. Mientras tanto, Mary Jane ha seguido con su vida. Se ha embarcado en su carrera como actriz y tiene un nuevo hombre en su vida. La relacion de Peter con su mejor amigo Harry Osborn se ha ensombrecido por la creciente venganza de Harry contra Spider-Man, al que considera responsable de la muerte de su padre.

La vida de Peter se convierte en aun mas complicada cuando ha de enfrentarse con su poderoso nuevo enemigo, el Dr. Otto Octavius -"Doc Ock". Peter debe aprender ahora a aceptar su destino y a utilizar todos sus talentos como superheroe para detener a este loco diabolico de ochos brazos.