Horton oye un débil grito de auxilio proveniente de una diminuta mota de polvo que flota en el aire. Aunque Horton todavía no lo sabe, esa mota alberga una ciudad entera llamada Villaquién, habitada por los microscópicos Quién, a cuya cabeza está el Alcalde. A pesar de ser objeto de las chanzas y las amenazas de sus vecinos, quienes piensan que no está en sus cabales, Horton está decidido a salvar a la partícula… porque “una persona es una persona, por muy pequeña que sea”.